Римегепант је једини антагонист CGRP рецептора на свету који користи патентирану технологију орално распадајућих таблета и први је лек на свету који се може користити и за лечење и за превенцију акутних напада мигрене.
Америчка Администрација за храну и лекове (ФДА) одобрила је 27. фебруара 2020. године стављање на тржиште таблета ремдесивир паникол сулфата под брендом Nurtec® ODT.
До данас, главни синтетички путеви до активног фармацеутског састојка ремепирида су два пута које је открио оригинални произвођач, Bristol-Myers Squibb, користећи (6S,9R)-6-(2,3-дифлуорофенил)-6,7,8,9-тетрахидро-9-[[триизопропилсилил]окси]-5H-циклохептатриенпиридин-5-он (једињење 1) као полазни материјал.
Пут 1: Ремегапан се припрема реакцијом од шест корака која обухвата, између осталог: редукцију кетонске групе натријум борохидридом, хлорисање хидроксилне групе трифенилфосфином и N-хлорсукцинимидом, супституцију атома хлора натријум азидом, десиликонизацију тетрабутиламонијум флуоридом, купловање и редукцију азидне групе триметилфосфином. Пут је приказан испод (Сл. 3):
Пут 2: Користећи једињење 1 као почетни материјал, ремепам се синтетише у три корака (једностепена реакција тетраизопропоксититанијума, алуминијум оксида и паладијума на угљенику да би се добио кључни интермедијер 2а, депротекција да би се добио кључни интермедијер 2б и купловање). Пут је приказан испод (Слика 4):
Као што се може видети из структурне формуле, молекул активног фармацеутског састојка Ремегапан има три хирална центра. Стварање хиралног амина на позицији 5 циклохептана представља значајан изазов за повећање производње активног фармацеутског састојка. Даља истраживања ће се фокусирати на побољшање процеса синтезе кључних интермедијера 2а/2б.
Патент CN114957247A описује метод за припрему кључних интермедијера 2a/2b: коришћењем једињења 3a као почетног материјала, одвија се стереоселективна реакција отварања прстена са Луисовим реагенсом да би се формирало једињење 3b, које затим подлеже Сузукијевој реакцији, силанизационој заштити, супституцији и депротекцији да би се добио кључни интермедијер 2b у укупном приносу од приближно 54%. Метод је приказан испод (Слика 5):
Патент CN116768938A описује метод за припрему кључног интермедијера 2а: коришћењем карбонилног једињења (4а) као почетног материјала, интермедијер 1 се припрема редукцијом, TIPS заштитом и реакцијом са 2,3-дифлуоробромобензеном. Интермедијер 1 подлеже асиметричној реакцији редукције-аминације под дејством FeⅡ/EDTA комплексирајућег катализатора, а затим подлеже амонолизи са 20% воденим амонијаком да би се добио кључни интермедијер 2а (Слика 6а).
У другој литератури (Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8). 13-18.), описан је метод за припрему кључног интермедијера 2б: коришћењем једињења 2 као сировине, кључни интермедијер 2б се добија путем AlⅢ/EDTA катализе. Метод је следећи (Сл. 6б):
Патенти CN116640811A/CN116083385A описују метод за припрему кључних интермедијера 2a/2b: коришћењем једињења 1/2 као почетног материјала, кључни хирални интермедијери 2a/2b се директно генеришу путем једностепене трансаминазне реакције. Овај процес не само да има кратак синтетички корак, већ и значајно побољшава хиралну селективност и принос кључних интермедијера 2a/2b. Штавише, метод припреме карактеришу благи реакциони услови и безбедне операције накнадне обраде, што испуњава захтеве индустријске производње (Сл. 7).
Хирално алкохолно једињење 4б је прекурсор кључних хиралних аминских интермедијера 2а/2б. Тренутно, јавно доступни синтетички путеви се деле у две категорије: хемијски и хемоензимски.
У литератури (Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941), компанија која је спровела оригиналну студију описала је пут синтезе 4b путем асиметричне редукције: користећи диметил 2,3-пиридиндикарбоксилат (5a) као почетни материјал, интермедијер 4a је добијен путем Дикманове реакције циклизације и декарбоксилације, а затим је хирално алкохолно једињење синтетизовано путем асиметричне редукције коришћењем металног катализатора Rh-(R-Бинапин)(COD)BF₄ са конверзијом од 100% и ее≥99,9% (Слика 8).
У почетку је истраживачка компанија у патенту CN102066358B поменула да је дикетонско једињење (4a) редуковано на 4b ензимском методом, али није открила конкретне информације о реакцији; касније је у литератури (Organic Letters, 2012, 14(18):4938-4941) објављено да је дикетонско једињење редуковано на 4b под катализом кетон редуктазе ES-KRED-119 са приносом реакције од 81% и ее вредношћу од 99,2% (Слика 9).
Кетон редуктаза ES-KRED-119 која се користи у горе наведеној ензимској методи је купљена од компаније Shangke Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. Shangke Biopharmaceutical је модификовао ензим у патенту CN202410502187.9, а концентрација супстрата може достићи 100 г/Л.
Ензимска асиметрична редукција боље одговара индустријским захтевима за синтезу хиралних алкохолних једињења (4б). Накнадне студије су се фокусирале на побољшање катализатора или скрининг и оптимизацију кетон редуктаза, што овде неће бити детаљно разматрано.
[2] ЛИХИ ДЕЈВИД К., ФАНГ Ј., ЧЕН КОЛИН и др. Метод за производњу антагониста CGRP рецептора циклохептапиридина: САД 8669368B2 [P]. 11.03.2014.
[3] Руан Шивен, Јанг Гонгчао, Жанг Веи и др. Синтетичке методе за римегепант и његове интермедијере: Кина, 114957247A[P]. 30.08.2022.
[4] Хе Лингјун, Чен Бинхуи, Ју Јанг. Метод за припрему гвозденог катализатора и међупроизвода римексама: Кина, 116768938A[P]. 2023-09-19.
[5] Лин Веиканг. Прелиминарна студија о технологији синтезе флуорованог хиралног дела антагониста CGRP рецептора Ремегапан путем методе асиметричне каталитичке аминације [J]. Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8):13-18.
[6] Хе Лингјун, Чен Бинхуи, Ју Јанг. Метода за припрему римексам интермедијера: Кина, 116640811А[П]. 25.08.2023.
[8] Ма Јулеи, Ђиао Сјуеченг, Ванг Зуђијан и др. Високо ефикасна синтеза кључних полимерних интермедијера коришћењем модификоване трансаминазе [J]. Истраживање и развој органских процеса, 2022, 26(7):1971–1977.
[9] Дејвид К. Лихи, Ју Фан, Лопа В. Десаи и др. Ефикасна и скалабилна енантиоселективна синтеза антагониста CGRP-а [J]. Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941.
Одрицање од одговорности: Овај чланак је репродукован са Yaozhi.com. Слике и текст су заштићени ауторским правима њихових оригиналних аутора. Ова репродукција је само у информативне сврхе и не одражава ставове ове платформе. Ако имате било каква питања у вези са садржајем, ауторским правима или другим стварима, оставите поруку на овој платформи, а ми ћемо их одговорити у најкраћем могућем року.
Ауторска права © 2009-2026 YAOZH.COM. Сва права задржана. Министарство индустрије и информационих технологија, регистрациони број: ICP10200070-3
Број лиценце за пружање телекомуникационих услуга са додатом вредношћу путем интернета: YuB2-20120028. Сертификат о квалификацији за пружање информација о лековима путем интернета: (Yu)-Commercial-2021-0017
Иаозхи Вебситес: Иаозхи.цом | Иаозхи Невс | Сала за предавања Иаозхи | Иаозхи Медиа | Иаозхи Дата | Квалификације компаније | Контактирајте нас
Ауторска права © 2009-2026 YAOZH.COM. Сва права задржана. Министарство индустрије и информационих технологија, регистрациони број: ICP10200070-3
Време објаве: 23. јануар 2026.